¿Los antipsicóticos empeoran la esquizofrenia en el largo plazo?

Pubertad, Edvard Munch

Una pregunta común de los pacientes con un nuevo diagnóstico de esquizofrenia que han respondido al tratamiento inicial con medicamentos antipsicóticos es si deben continuar tomándolos por el resto de sus vidas. Sobre este tema, la mayoría de los psiquiatras mantienen la opinión conservadora de que sí, que la mayoría de los pacientes con esquizofrenia deberían tomar sus medicamentos por el resto de sus vidas para prevenir una recaída. Si un paciente opta por suspender sus medicamentos, se recomienda que esto se haga de forma lenta y prudente, bajo estrecha supervisión médica.

Sin embargo, en los últimos años, las opiniones en sentido contrario han aparecido en la prensa popular, dando la impresión de una creciente sensación de que los medicamentos antipsicóticos pueden no ser necesarios a largo plazo y que incluso podrían empeorar las cosas. El año pasado apareció en The Washington Post un artículo de opinión con el provocativo título: "Un psiquiatra cree que algunos pacientes están mejor sin medicamentos antipsicóticos" .1 La autora, la psiquiatra Sandra Steingard, describió cómo su propia visión conservadora a largo plazo el uso de antipsicóticos cambió drásticamente después de que leyó Anatomy of an Epidemic por Robert Whitaker. 2 Después de leer el libro y revisar los estudios citados en él, ella llegó a un acuerdo con la opinión de Whitaker de que las personas con esquizofrenia que siguen tomando medicamentos antipsicóticos tienen peores resultados que aquellos que las suspenden.

Whitaker, un escritor de ciencia de oficio, se ha forjado un nombre argumentando esta posición mientras vendía su galardonado libro a través de su propio sitio web (robertwhitaker.org) y blog (madinamerica.org) y en numerosas entrevistas a los medios de comunicación (véase, por ejemplo, un entrevista reciente de CBC Canadá aquí). Para su crédito, Whitaker ha realizado una revisión exhaustiva de los estudios de seguimiento a largo plazo ("longitudinal") de la esquizofrenia: conoce la literatura. Y, sin embargo, sus diversos argumentos han sido refutados por respetadas voces de la psiquiatría académica, incluidos E. Fuller Torrey, Ronald Pies, Daniel Carlat y Andrew Nierenberg. 3-6

En lugar de simplemente "apilar" estas respuestas, quiero examinar cuidadosamente la afirmación específica, de Whitaker o no, de que los medicamentos antipsicóticos empeoran la esquizofrenia. Para el registro, leí Anatomy of an Epidemic cuando salió en 2010. Pero aunque mi reacción inicial de sorpresa y curiosidad fue similar a la del Dr. Steingard, mis propias conclusiones posteriores fueron bastante diferentes después de haber revisado el datos. Este es el por qué.

Para empezar, soy un psiquiatra que se especializa en el tratamiento de pacientes hospitalizados con esquizofrenia. Tal vez para algunos, eso podría significar que el complejo industrial psicofarmacéutico me predispone intrínsecamente, pero también significa que de lunes a viernes durante los últimos 15 años, he pasado mis días observando directamente los efectos del tratamiento antipsicótico en pacientes que están debajo de mi cuerpo. cuidado. Si bien algunos psiquiatras consideran abrumador el trabajo hospitalario con una enfermedad mental grave, a menudo les digo que mi trabajo es relativamente fácil porque la razón más común por la que los pacientes con esquizofrenia terminan en el hospital es porque interrumpen sus medicamentos. He visto a innumerables pacientes a los que les iba bien con sus medicamentos como paciente ambulatorio experimentar una recaída después de la interrupción de la medicación, solo para recuperar la estabilidad después de simplemente reiniciarlos en el hospital. Después del alta, cuando los pacientes vuelven a suspender sus medicamentos nuevamente, vuelven al hospital. Es un ciclo demasiado conocido para cualquier médico que trabaje con pacientes que sufren esquizofrenia. Y sí, ellos sufren, prescindamos de cualquier noción romántica de que aquellos con esquizofrenia son solo excéntricos que tienen problemas para ajustarse a los estándares opresivos de la sociedad de la normalidad.

Pero determinar el efecto de la medicación antipsicótica sobre los síntomas psicóticos y la recaída requiere más que observación personal y experiencia, que está sujeta a sesgo. Es por eso que tenemos cientos, sino miles de ensayos clínicos que comparan el tratamiento antipsicótico con el placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos agudos. Aunque ciertamente hubo estudios "negativos" en el camino, típicamente aquellos en los que las tasas de respuesta al placebo fueron altas y similares a las mejoras con medicamentos, la mayor parte de estos estudios que datan de la década de 1950 han demostrado que, en promedio, los antipsicóticos ofrecen una mejoría de síntomas psicóticos preocupantes como delirios y alucinaciones en comparación con el tratamiento con placebo. Numerosos estudios también han demostrado que cuando los pacientes estabilizados con medicamentos antipsicóticos dejan de tomarlos, recidivan a una tasa mayor dentro de 1 a 2 años que aquellos que continúan tomando medicamentos. Incluso Whitaker no niega que los antipsicóticos sean valiosos para el control de los síntomas a corto plazo.

Dado este efecto antipsicótico demostrado, es éticamente difícil justificar experimentos más largos controlados con placebo, así como fue éticamente erróneo negar el tratamiento de la sífilis en el infame experimento Tuskegee, que ahora se requiere para el estudio en el entrenamiento de bioética. Sin embargo, se han realizado algunos estudios a largo plazo a través de los años y son estos estudios los que Whitaker utiliza para enmarcar su posición de que los antipsicóticos empeoran la esquizofrenia a largo plazo.

Martin Harrow y sus colegas publicaron dos artículos que examinaron 139 pacientes con esquizofrenia en los Países Bajos que tomaron o no medicamentos antipsicóticos durante un período de estudio de 20 años. 7,8 En ambos análisis, Harrow descubrió que los que no tomaban antipsicóticos tenían una gravedad de la psicosis más baja y tasas de recuperación significativamente mayores en comparación con los que tomaban antipsicóticos. Este hallazgo sorprendente llevó a Harrow a sugerir una "paradoja de recuperación" en la que los antipsicóticos ayudan a corto plazo, pero pueden perder eficacia a largo plazo.

Sin embargo, muchos están familiarizados con la frase "la asociación no prueba la causalidad" y eso ciertamente se aplica aquí. Si a los pacientes medicados les fue peor a la larga, ¿podría haber otra explicación que no sea un efecto tóxico paradójico a largo plazo de los medicamentos?

Para explorar esta posibilidad, necesitamos discutir brevemente el diseño del estudio. En un estudio típico a corto plazo de cualquier medicamento en comparación con placebo, se usan varios "controles" como parte del método científico para minimizar otros factores que podrían contribuir a un efecto. Por ejemplo, como expliqué en una publicación de blog anterior, los resultados se califican de manera "ciega" para evitar el sesgo de la expectativa del observador. 9 Asimismo, se hace todo lo posible para equilibrar de forma equitativa los factores que potencialmente contribuyen a la respuesta al tratamiento (por ejemplo, los síntomas basales, la duración de la enfermedad, el estado socioeconómico o el estado civil, etc.) entre los grupos de estudio. Muy a menudo, este equilibrio se logra por simple "aleatorización" de modo que la asignación de cada sujeto de estudio a uno de los dos grupos de tratamiento se basa puramente en el azar. Si la asignación grupal se asigna al azar de manera que haya la misma probabilidad de ser asignado a medicamentos o placebo, los otros factores contribuyentes tienden a equilibrarse. Esta es la razón por la cual, para los resultados clínicos, el "estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo" se considera como el "estándar de oro" para el diseño del estudio. Cuando estaba aprendiendo métodos de investigación como un investigador de ensayos clínicos en ciernes, me enseñaron que la aleatorización era el punto de partida más importante de un estudio controlado. Sin ella, no puede estar seguro de que las diferencias observadas se deben a los tratamientos que se comparan.

Los estudios de Harrow no fueron ensayos aleatorizados. Si un paciente tomó o no tomó medicamentos antipsicóticos fue simplemente una elección personal, de modo que, a la larga, aquellos que pudieron permanecer sin tomar medicamentos antipsicóticos durante 20 años fueron un "grupo autoseleccionado". Esto plantea la posibilidad muy real que el grupo no medicado, que no se "curaron" de la esquizofrenia y continuaron experimentando síntomas psicóticos leves, podría haber tenido una forma menos maligna de la enfermedad de tal manera que los medicamentos no eran absolutamente necesarios. Y aún es posible que si los sujetos no medicados habían tomado medicamentos antipsicóticos, podrían haberlo hecho aún mejor que ellos. También es posible que si los sujetos medicados no hubieran tomado antipsicóticos, lo hubieran hecho peor. Pero estas posibilidades no fueron probadas en los estudios.

Sin asignación al azar, es difícil juzgar la dirección de la "flecha de la causalidad" para la asociación entre antipsicóticos y los resultados más pobres a largo plazo en los estudios de Harrow. Es decir, en lugar de la conclusión de que los antipsicóticos causaron un empeoramiento en pacientes medicados, es igualmente probable que ciertas características de la enfermedad individual del paciente, como el tipo o la gravedad de sus síntomas, determinen si alguien debe o no tomar medicamentos antipsicóticos. Desde que se acuñó el término "esquizofrenia" hace cien años, se ha considerado como una constelación de diferentes enfermedades con distintas causas en lugar de una sola enfermedad con una sola causa. Por lo tanto, algunos pacientes tienen formas de psicosis que se resuelven espontáneamente y aquellos con síntomas crónicos pueden tener cursos clínicos marcadamente diferentes. Entonces, tiene sentido que aquellos con las formas más refractarias de esquizofrenia tiendan a tomar medicamentos y no les va tan bien como aquellos que no lo son. Según la experiencia clínica, esta es una explicación obvia para los datos que no requieren entretener una paradoja sobre los medicamentos antipsicóticos.

Al aconsejar a los pacientes sobre tomar antipsicóticos a largo plazo, los psiquiatras a menudo invocan una comparación con la diabetes, en la cual los medicamentos como la insulina generalmente se requieren indefinidamente. Sin embargo, algunos pacientes con diabetes tipo II son capaces de perder peso y restaurar la función de insulina de su cuerpo para que ya no necesiten medicamentos. Y, sin embargo, nadie afirma que la insulina empeora la diabetes, aunque generalmente se necesitan dosis crecientes como las células de los islotes pancreáticos que hacen que la propia insulina del cuerpo se deteriore durante el curso natural de la enfermedad. Es la misma situación que la presión arterial alta: la medicación a largo plazo es dictada por la persistencia de la afección más que por algún efecto tóxico de los medicamentos antihipertensivos.

Y así, a pesar del riesgo ético, lo que realmente necesitamos para responder a la pregunta de si los pacientes con esquizofrenia deben permanecer en los medicamentos antipsicóticos indefinidamente es un ensayo aleatorizado y controlado de antipsicóticos en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia.

No es de extrañar que cuando se publicó ese estudio aleatorizado el año pasado en JAMA Psychiatry, se recibió con mucha anticipación y fanfarria. En este estudio, Wunderink y sus colegas siguieron a 257 pacientes con psicosis (no solo esquizofrenia) después de 6 meses de tratamiento inicial con medicamentos antipsicóticos. 10 Aquellos pacientes que respondieron al tratamiento se asignaron al azar a la continuación de la medicación o la reducción / interrupción del fármaco durante 18 meses 11 y más tarde hasta 7 años. La reducción / interrupción de la dosis implicaba disminuir la dosis de la medicación "si fuera factible", pero aumentar la dosis si los síntomas reaparecían. En la marca de los 18 meses, la reducción / interrupción de la dosis resultó en tasas de recaída significativamente mayores en comparación con el mantenimiento de la medicación, pero a los 7 años los resultados se voltearon, con mayores tasas de remisión funcional (definida como tener un puntaje bajo en una escala funcionamiento), así como la remisión funcional y la remisión sintomática juntas (tener un puntaje bajo en la escala de funcionamiento social y otra escala que mide los síntomas psicóticos) en el grupo de reducción de la dosis. No hubo diferencias en la remisión sintomática sola entre los dos grupos.

Equipado con los resultados de un estudio aleatorizado, Whitaker ha reforzado su argumento con respecto a la aparente toxicidad de los antipsicóticos. 12 No es de extrañar allí. Pero al hablar sobre el estudio de Wunderink, Thomas Insel también escribió en un artículo de opinión que "la medicación antipsicótica … pareció empeorar las perspectivas de recuperación a largo plazo" .13 Un comentario bastante contundente teniendo en cuenta que Insel no es solo un psiquiatra, sino el director de los Institutos Nacionales de Salud Mental.

Pero, ¿el estudio Wunderink realmente demuestra algo sobre los antipsicóticos que empeoran la esquizofrenia? Al examinar el estudio con más cuidado, debe entenderse que la mayoría de los sujetos en el brazo de reducción / interrupción de la dosis del estudio permanecieron en la medicación antipsicótica, aunque a una dosis reducida. Algunos descontinuaron y tuvieron que reiniciarse. Además, para los sujetos del grupo de mantenimiento de medicamentos, la dosis de medicamento también disminuyó siempre que fue posible, de modo que algunos de ellos también terminaron sin tomar medicamentos. De esta manera, el estudio no fue tanto una comparación de estar dentro o fuera de los medicamentos, sino una comparación de estar en dosis antipsicóticas más altas versus menores. Disminuyeron las dosis más bajas, una observación honrada con el tiempo que ha llevado consistentemente a recomendaciones clínicas de larga data para utilizar la dosis antipsicótica efectiva más baja posible en el tratamiento de la esquizofrenia.

Pero aunque la asignación del grupo de tratamiento inicial fue aleatorizada, los cambios de dosis posteriores en ambos grupos de tratamiento se basaron en la respuesta clínica y se produjeron por capricho de los psiquiatras que la trataron. Por lo tanto, en el análisis final que indicó que aquellos sujetos que disminuyeron o suspendieron con éxito su medicación antipsicótica independientemente de la asignación inicial del grupo tuvieron tasas significativamente mayores de remisión sintomática, remisión funcional y recuperación en comparación con aquellos que permanecieron en dosis más altas, estos resultados no fueron basado en la asignación de grupos aleatorios. De esta manera, el estudio de Wunderink no era en realidad una prueba aleatorizada y controlada después de todo.

Por lo tanto, en lugar de apoyar una hipótesis paradójica de toxicidad antipsicótica a largo plazo, los resultados de los estudios de Wunderink y Harrow podrían explicarse mejor al suponer que las diferencias en la gravedad de la enfermedad o tipo de síntoma determinan hasta qué punto es necesaria la medicación antipsicótica a largo plazo. . Por ejemplo, además del estado antipsicótico, el estudio Wunderink encontró que los síntomas negativos menos graves (p. Ej., La desmotivación, la asocialidad, la alogia, etc.) y el hecho de no vivir solos se asociaron con la recuperación. Tales factores pueden ayudar a predecir quién necesitará medicamentos antipsicóticos a largo plazo.

Si la asociación entre el tratamiento antipsicótico y el peor resultado se puede explicar por dos direcciones opuestas de causalidad, ¿cómo se decide qué creer? En tales casos, tendemos a ser víctimas de algo llamado "sesgo de confirmación", interpretando los datos basados ​​en nuestras propias nociones preconcebidas. Whitaker, quien ha sido llamado "querido del movimiento antipsiquiátrico" 14 y ha establecido una carrera exitosa con la premisa de que los antipsicóticos empeoran la esquizofrenia, es probable que se mantenga fiel a sus armas. De la misma manera, los psiquiatras que han sido testigos de una mejoría a corto y largo plazo en los medicamentos antipsicóticos, así como las recaídas inevitables cuando los pacientes suspenden sus medicamentos, se van a quedar con los nuestros.

Quizás tendremos que esperar un verdadero ensayo controlado aleatorio para responder la pregunta más claramente. Pero mientras tanto, un punto de vista de equilibrio parece apropiado.

Si bien los medicamentos antipsicóticos representan una piedra angular importante en el tratamiento de la esquizofrenia, necesitamos desesperadamente medicamentos más seguros y efectivos. Estos medicamentos son paliativos en lugar de curativos, de modo que incluso una buena respuesta a menudo deja a un paciente con síntomas residuales, deterioro funcional y una variedad de efectos secundarios que van desde meramente molestos hasta potencialmente mortales. Esto ayuda a explicar por qué, dejando de lado las cuestiones de aleatoriedad, a los que tomaron medicamentos antipsicóticos no les fue muy bien en los estudios a largo plazo que se discutieron anteriormente.

Además, si bien muchos médicos que enfrentan estas limitaciones en la efectividad de los medicamentos antipsicóticos suelen aumentar la dosis de medicamentos por desesperación, pecar de dosis más bajas y reducir la polifarmacia (el uso de múltiples antipsicóticos juntos) es probablemente lo mejor para la mayoría pacientes.

Además, ahora está bien establecido que la psicoterapia y otras intervenciones "psicosociales", como el empleo con apoyo, deberían integrarse en el tratamiento de la esquizofrenia para optimizar la recuperación. Ya no es suficiente para la mayoría de los pacientes con esquizofrenia ser vistos por un psiquiatra algunas veces al año durante 15 minutos de "chequeos médicos".

Finalmente, tanto la experiencia clínica como los estudios a largo plazo sugieren que algunos pacientes pueden prescindir de la medicación antipsicótica a largo plazo. De hecho, he dejado de tomar medicamentos antipsicóticos en numerosas ocasiones sin dificultades posteriores, particularmente cuando, después de una revisión cuidadosa, he cuestionado el diagnóstico previo de esquizofrenia de un paciente. Dichos pacientes con esquizofrenia cuestionable terminan en estudios de investigación por cierto, por lo que es comprensible que los estudios no aleatorizados apoyen la efectividad de la interrupción de la medicación en pacientes auto-seleccionados.

Por supuesto, cada paciente quiere tener el tipo de esquizofrenia que no requiere medicamentos a largo plazo, al igual que todos los pacientes no desean tener esquizofrenia en absoluto. Desafortunadamente, esa esperanza no predice el beneficio y la necesidad de medicamentos antipsicóticos. Tampoco la creencia infundada de que los antipsicóticos causan un empeoramiento de la esquizofrenia en el largo plazo.

Referencias

1. Steingard S. Un psiquiatra cree que algunos pacientes están mejor sin medicamentos antipsicóticos. The Washington Post, 6/12/2013. http://www.washingtonpost.com/national/health-science/a-psychiatrist-thi…

2. Whitaker R. Anatomía de una epidemia: balas mágicas, drogas psiquiátricas y el increíble aumento de las enfermedades mentales en Estados Unidos. Nueva York, Crown Publishers, 2010.

3. http://www.psychiatrictimes.com/psychopharmacology/better-without-antipsychotic-drugs

4. http://www.psychiatrictimes.com/articles/here-really-%E2%80%9Cepidemic%…

5. http://carlatpsychiatry.blogspot.com/2011/01/robert-whitakers-anatomy-of-epidemic.html

6. http://commonhealth.wbur.org/2011/01/whitaker-psychiatry-epidemic

7. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. ¿Todos los pacientes con esquizofrenia necesitan tratamiento antipsicótico continuamente a lo largo de su vida? Un estudio longitudinal de 20 años. Psychological Medicine 2012; 42: 2145-2155.

8. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. ¿El tratamiento de la esquizofrenia con medicamentos antipsicóticos elimina o reduce la psicosis? Un estudio de seguimiento múltiple de 20 años. Medicina psicológica (en línea, marzo de 2014) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066792

9. http://www.psychologytoday.com/blog/psych-unseen/201406/the-blind-leadin…

10. Wunderink L, Nieboer R, Wiersma D, Sytema S, Nienhaus FJ. Recuperación en el primer episodio de psicosis remitida a los 7 años de seguimiento de una estrategia temprana de reducción / discontinuación de la dosis o tratamiento de mantenimiento. JAMA Psychaitry 2013; 70: 913-920.

11. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S y col. Descontinuación guiada versus tratamiento de mantenimiento en el primer episodio de psicosis remitida: tasas de recaída y resultado funcional. J Clin Psychiatry 2007; 68: 654-661.

12. http://www.madinamerica.com/2013/07/harrow-wunkerlink-open-dialogue-an-evidence-based-mandate-for-a-new-standard-of-care/

13. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/antipsychotics-taking-the-lo…

14. http://www.peteearley.com/2013/07/01/nami-convention-coverage-robert-whi…

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